老年痴呆新药仑卡奈单抗再曝风险: 两例患者不幸死亡

　　当我们面对阿尔茨海默症这个令人闻之色变的病症时，每一线希望都显得弥足珍贵。然而，是否所有的希望都值得我们毫不犹豫地抓住？

　　在新药仑卡奈单抗（lecanemab）被誉为可能改变游戏规则的“救星”时，背后潜藏的风险却鲜为人知。就在这款新药进入常规医疗领域的初期，已有患者因治疗而丧命。是光明的前路，还是暗藏的陷阱？

　　当我们将目光投向这些真实的临床案例时，你会发现，选择是否接受这类治疗，远比你想象中的更加复杂和充满未知。

　　在了解这些关键信息前，请千万不要轻易做出决定。

　　7月28日至8月1日，在美国费城举行的阿尔茨海默症协会国际会议上，来自哥伦比亚大学的神经病学教授劳伦斯.霍尼格（Lawrence Honig）报告了一例接受日本卫材老年痴呆新药--仑卡奈单抗治疗的患者死亡的案例。这位患者携带有APOE4基因的两个拷贝，这种基因与阿尔茨海默症的风险有关。

　　在这次会议上，还有另一例类似的死亡案例被提及。这是首次在基层医疗中报道的与淀粉样蛋白免疫疗法相关的死亡案例。

　　劳伦斯.霍尼格教授警告说，仑卡奈单抗即使在最严格的监控下使用，也可能发生严重的后果。

　　阿尔茨海默病研究领域的全球领军人物、前美国神经精神病学协会主席、布朗大学斯蒂芬·萨洛韦（Stephen Salloway）教授说，在接受"仑卡奈单抗"这类淀粉样蛋白免疫治疗的死亡病例中，约有3/4的患者出现了一些预警信号，这些信号可能帮助我们了解如何预防这种最糟糕的结果。

　　在阿尔茨海默症协会国际会议上，其他演讲者也试图找出这些线索，因为临床医生在探索何时使用抗淀粉样蛋白抗体治疗，以及何时因为“淀粉样蛋白相关的影像学异常”（一种常见的副作用，包括脑水肿与脑出血）而停止治疗。

　　没有简单的答案。但一个重要的发现是，在这些复杂的病例中，使用多种不同的核磁共振来评估血管风险因素是非常重要的。

　　死亡病例为APOE4 纯合子

　　在药物试验中，使用"仑卡奈单抗"这种药物时，大约有12%的参与者出现了一种叫做“与淀粉样蛋白相关的影像学异常”的脑水肿现象。大多数情况下，这种脑水肿没有症状，但有时会发生严重的反应，包括在开放标签扩展期中出现的3例死亡（分别在2023年1月和2024年1月的新闻中报道）。在另一种药物donanemab的试验和开放标签扩展期内，也报告了5例死亡（2024年6月的新闻中提及）。

　　据专家斯蒂芬·萨洛韦教授介绍，大多数因淀粉样蛋白免疫治疗导致的死亡病例可以归为以下三类之一：

　　第一类是由潜在的脑淀粉样血管病引起的脑内出血；

　　第二类是脑水肿引起的症状类似中风，导致患者接受了溶栓治疗；

　　第三类是严重的脑水肿，其表现类似于与脑淀粉样血管病相关的炎症。

　　这两例新的死亡病例似乎都属于第三类情况。哥伦比亚大学的神经病学教授劳伦斯.霍尼格教提到，这名携带APOE4基因的患者在接受治疗前，核磁共振显示脑内有一处微小的出血点，但没有显示脑淀粉样血管病的迹象，因此被认为是适合这种治疗的好候选者。

　　然而，在第三次注射药物后，这位患者出现了严重的脑水肿。尽管经过五天的类固醇治疗后病情有所好转，患者仍然出现了无法控制的癫痫发作并最终去世。

　　在阿尔茨海默症协会国际会议上，其他学者透露，之前的一例死亡情况与此类似，也是发生在一名APOE4基因纯合子的患者身上，他在出现炎症性脑水肿后因癫痫发作去世。

　　加州大学旧金山分校的助理教授劳伦.范德弗里德(Lawren VandeVrede)说，一些携带APOE4基因的纯合子患者，对淀粉样蛋白免疫疗法的反应可能会非常剧烈，目前还无法预测哪些患者会出现这种反应。

　　他建议，可能需要对这些患者在治疗前进行额外的MRI扫描，以查找潜在的风险因素，然后再决定是否使用这种免疫疗法。

　　哥伦比亚大学的神经病学教授劳伦斯.霍尼格指出，在现实世界的门诊治疗中，患者的病情比仑卡奈单抗药物试验中的参与者更加多样化。

　　在仑卡奈单抗的药物试验中，排除了那些在核磁共振检查中发现脑白质变化、有中风或癫痫病史，或其他脑部疾病的参与者。这表明，药物试验主要针对那些脑部健康相对稳定、没有严重脑部疾病的患者进行，以减少不确定因素的影响，并确保试验结果的可靠性。

　　然而，这也意味着试验结果可能并不能完全反映在现实世界中接受治疗的所有患者的情况，尤其是那些可能有更复杂健康状况的患者。

　　而在哥伦比亚大学的诊所，医生只排除了那些在基线核磁共振检查中发现超过4个微出血点的患者。两名患者已经从之前的中风中恢复过来，另外三名患者有血管畸形。

　　劳伦斯.霍尼格教授还提到，FDA仅仅只列出了仑卡奈单抗治疗的一种禁忌症——对药物的已知过敏反应。这意味着在实际的临床应用中，医生们需要非常谨慎地选择合适的患者，以避免潜在的风险，尤其是在与抗凝药物相关的并发症方面。

　　在第一年，哥伦比亚大学使用仑卡奈单抗药物治疗的7%的患者患上了脑水肿，6%的患者患上了脑出血。这些比率大约是临床试验中的一半。一名患者患上了浅表铁质沉着症，即大脑表面的铁沉积物，可能表明有出血。没有患者出现大出血。所有脑出血病例都发生在服药后的前三个月内，除死亡外，均无症状。八人停止服药，其中四人因出现“淀粉样蛋白相关的影像学异常”停止服药。

　　艰难地判断是否适合治疗

　　那么，医生如何判断哪些患者注射仑卡奈单抗药物的风险过高？

　　在费城，研究人员就如何做出最佳判断展开了辩论。在面向临床医生的教学研讨会上，加州大学旧金山分校的助理教授劳伦.范德弗里德介绍了一些假设病例，由与会医生投票决定是否治疗。这一小组过程类似于许多医院的决策过程，由多学科委员会讨论病例并做出联合决定。

　　范德弗里德表示，在加州大学旧金山分校，医生根据FDA标签、临床试验数据和已发布的"仑卡奈单抗"适当使用建议制定了指南。

　　除了排除基线时有超过4个微出血点的患者外，指南还建议不要治疗有超过一小块浅表铁质沉着症、超过两次腔隙性梗塞（腔梗）、任何区域性梗塞或脑内出血或严重白质变化的患者。

　　加州大学旧金山分校指南要求进行APOE基因分型，并建议排除任何正在服用抗凝剂的患者，或将其改用其他药物，例如抗血小板药物。

　　一些医生认为，即便没有APOE4基因，如果患者有多个微出血点，也不一定适合治疗。但在实践中，微出血点的数量可能会因使用的核磁共振扫描技术不同而有所差异。因此，医生们建议使用多种不同的核磁共振模式来全面评估患者的风险。

　　一位与会者询问，对于APOE4纯合子患者，仑卡奈单抗"是否比donanemab更适合使用，因为后者在试验中的“淀粉样蛋白相关的影像异常”发生率是前者的两倍。斯蒂芬·萨洛韦教授指出，这两种抗体的严重“与淀粉样蛋白相关的影像异常”发生率相当，约为1.5%。

　　对于那些没有E4等位基因，但在治疗前的基线检查中发现了6个微出血点时，医生应该如何处理？大多数医生在这种情况下可能会选择不进行治疗。

　　然而，华盛顿大学的Tammie Benzinger指出，微出血点的数量实际上可能与使用的MRI扫描技术有关。因此，她认为不应该仅仅因为这个原因就排除患者

　　Tammie Benzinger建议，应该使用不同的MRI扫描模式来全面评估患者的风险。具体来说，华盛顿大学推荐使用一些特殊的MRI技术，这些技术可以显示不同类型的脑部病变以及出血情况。整个扫描过程只需要大约10分钟。这种更全面的检查方法可以帮助医生更准确地判断患者是否适合接受治疗。

　　如何避免不良后果？

　　一旦患者在治疗过程中出现与淀粉样蛋白相关的影像异常，医生需要决定是否暂停或停止治疗。某些迹象，如新的多个微出血、严重的脑内出血，或症状明显的与淀粉样蛋白相关的影像异常，可能会导致永久停止治疗。医生们还强调了在继续仑卡奈单抗治疗之前，确保“与淀粉样蛋白相关的影像异常”已经完全稳定的重要性。

　　如果患者在治疗过程中出现中风样症状，医生会根据CT或核磁共振的结果来决定是否进行治疗。如果发现动脉阻塞，机械血栓切除术是首选方法；如果没有发现阻塞且症状较轻，则可能无需治疗。

　　为防止在急诊室中误将免疫治疗患者当作普通中风患者进行溶栓治疗，许多医院制定了安全指南，比如在患者的医疗记录中设置警报或让患者佩戴警示手环。

　　因为溶栓治疗可能会加重脑出血。

　　为了帮助其他医生从这些早期治疗经验中学习，一些专家建议将“与淀粉样蛋白相关的影像异常”数据录入专门的数据库中，以便在全球范围内共享和学习这些信息。